Drogas absorvidas pelo corpo são metabolizadas e assim removidas por enzimas de vários órgãos como o fígado. A rapidez com que a droga é eliminada do sistema pode ser aumentada por outras drogas que aumentam a quantidade de secreção enzimática no corpo. Isso diminui drasticamente a concentração de um medicamento, reduzindo sua eficácia, muitas vezes levando à falha de qualquer efeito. Portanto, prever com precisão a taxa de depuração na presença de interação medicamentosa* é fundamental no processo de prescrição de medicamentos e no desenvolvimento de um novo medicamento.
*Interação medicamentosa: Em termos de metabolismo, a interação medicamentosa é um fenômeno no qual um medicamento altera o metabolismo de outro medicamento para promover ou inibir sua excreção do corpo quando dois ou mais medicamentos são tomados juntos. Como resultado, aumenta a toxicidade dos medicamentos ou causa perda de eficácia.
Como é praticamente impossível avaliar todas as interações entre novos candidatos a medicamentos e todos os medicamentos comercializados durante o processo de desenvolvimento, o FDA recomenda a avaliação indireta das interações medicamentosas usando uma fórmula sugerida em sua orientação publicada pela primeira vez em 1997, revisada em janeiro de 2020, a fim de avaliar as interações medicamentosas e minimizar os efeitos colaterais do uso de mais de um tipo de medicamento ao mesmo tempo.
A fórmula se baseia no modelo Michaelis-Menten (MM) de 110 anos, que tem como limite fundamental fazer uma suposição muito ampla e infundada por parte da presença das enzimas que metabolizam a droga. Enquanto a equação MM tem sido uma das equações mais conhecidas em bioquímica usada em mais de 220.000 artigos publicados, a equação MM é precisa apenas quando a concentração da enzima que metaboliza a droga é quase inexistente, fazendo com que a precisão da equação altamente insatisfatório – apenas 38 por cento das previsões tiveram menos de dois erros.
“Para compensar a lacuna, o pesquisador recorreu à inserção de constantes cientificamente injustificadas na equação”, disse o professor Jung-woo Chae, da Chungnam National University College of Pharmacy. “Isto é comparável a ter que introduzir as órbitas epicíclicas para explicar o movimento dos planetas no passado, a fim de explicar a agora extinta teoria ptolomaica, porque era a teoria naquela época.”
Uma equipe de pesquisa conjunta composta por matemáticos do Biomedical Mathematics Group dentro do Institute for Basic Science (IBS) e do Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) e cientistas farmacológicos da Chungnam National University relataram que identificaram as principais causas do imprecisões da equação recomendada pela FDA e apresentou uma solução.
Ao estimar a biodisponibilidade intestinal (Fg), que é o parâmetro chave da equação, a fração absorvida do lúmen intestinal (Fa) é geralmente considerada como 1. No entanto, muitos experimentos mostraram que Fa é menor que 1, obviamente desde não se pode esperar que todos os medicamentos tomados por via oral sejam completamente absorvidos pelos intestinos. Para resolver esse problema, a equipe de pesquisa usou um valor “fa estimado” com base em fatores como tempo de trânsito da droga, raio do intestino e valores de permeabilidade e o usou para recalcular o Fg.
Além disso, adotando uma abordagem diferente da equação MM, a equipe usou um modelo alternativo derivado de um estudo anterior em 2020, que pode prever com mais precisão a taxa de metabolismo da droga, independentemente da concentração da enzima. Combinando essas mudanças, a equação modificada com Fg recalculado teve uma precisão dramaticamente aumentada da estimativa resultante. A fórmula existente da FDA previu interações medicamentosas dentro de uma margem de erro de 2 vezes a uma taxa de 38%, enquanto a taxa de precisão da fórmula revisada atingiu 80%.
“Espera-se que essa melhoria drástica na precisão da previsão de interação medicamentosa dê uma grande contribuição para aumentar a taxa de sucesso do desenvolvimento de novos medicamentos e a eficácia de medicamentos em ensaios clínicos. Como os resultados deste estudo foram publicados em uma das principais revistas de farmacologia clínica, espera-se que a orientação da FDA seja revisada de acordo com os resultados deste estudo.” disse o professor Sang Kyum Kim, da Faculdade de Farmácia da Universidade Nacional de Chungnam.
Além disso, este estudo destaca a importância da pesquisa colaborativa entre grupos de pesquisa em disciplinas muito diferentes, em um campo tão dinâmico quanto as interações medicamentosas.
“Graças à pesquisa colaborativa entre matemática e farmácia, fomos capazes de retificar a fórmula que aceitamos ser a resposta certa por tanto tempo para finalmente entender as pistas para uma vida mais saudável para a humanidade”, disse o professor Jae Kyung Kim. Ele continuou: “Espero ver uma ‘fórmula K’ inserida na orientação do FDA dos EUA um dia.”
Com informações de Science Daily.
