Um programa de inteligência artificial pode permitir a primeira produção simples de proteínas personalizáveis chamadas dedos de zinco para tratar doenças ativando e desativando genes.
Os pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine e da University of Toronto, que projetaram a ferramenta, dizem que ela promete acelerar o desenvolvimento de terapias genéticas em larga escala.
Doenças como fibrose cística, doença de Tay-Sachs e anemia falciforme são causadas por erros na ordem das letras do DNA que codificam as instruções de operação de cada célula humana. Os cientistas podem, em alguns casos, corrigir esses erros com métodos de edição de genes que reorganizam essas letras.
Outras condições são causadas, não por um erro no próprio código, mas por problemas na forma como a maquinaria celular lê o DNA (epigenética). Um gene, que fornece a receita para uma determinada proteína, muitas vezes se associa a moléculas chamadas fatores de transcrição que informam à célula quanto dessa proteína produzir. Quando esse processo dá errado, genes super ou hipoativos contribuem para diabetes, câncer e distúrbios neurológicos. Como resultado, os pesquisadores têm explorado maneiras de restaurar a atividade epigenética normal.
Uma dessas técnicas é a edição de dedos de zinco, que pode alterar e controlar genes. Entre as estruturas proteicas mais abundantes no corpo humano, os dedos de zinco podem orientar o reparo do DNA, agarrando-se a enzimas semelhantes a tesouras e direcionando-as para cortar segmentos defeituosos do código.
Da mesma forma, os dedos de zinco também podem se prender a fatores de transcrição e puxá-los para um segmento de gene que precisa de regulação. Ao personalizar essas instruções, os engenheiros genéticos podem adaptar a atividade de qualquer gene. Uma desvantagem, no entanto, é que os dedos artificiais de zinco são difíceis de projetar para uma tarefa específica. Como essas proteínas se ligam ao DNA em grupos complexos, os pesquisadores precisariam ser capazes de dizer – dentre inúmeras combinações possíveis – como cada dedo de zinco interage com seu vizinho para cada mudança genética desejada.
A nova tecnologia dos autores do estudo, chamada ZFDesign, supera esse obstáculo usando inteligência artificial (IA) para modelar e projetar essas interações. O modelo é baseado em dados gerados pela tela de quase 50 bilhões de possíveis interações de dedo de zinco-DNA nos laboratórios dos pesquisadores. Um relatório sobre a ferramenta será publicado on-line em 26 de janeiro na revista Natureza Biotecnologia.
“Nosso programa pode identificar o agrupamento correto de dedos de zinco para qualquer modificação, tornando esse tipo de edição de genes mais rápido do que nunca”, diz o principal autor do estudo, David Ichikawa, PhD, ex-aluno da NYU Langone Health.
Ichikawa observa que a edição de dedo de zinco oferece uma alternativa potencialmente mais segura ao CRISPR, uma tecnologia de edição genética chave com aplicações que vão desde encontrar novas maneiras de matar células cancerígenas até projetar culturas mais nutritivas. Ao contrário dos dedos de zinco inteiramente derivados de humanos, o CRISPR, que significa repetição palindrômica curta regularmente interespaçada agrupada, depende de proteínas bacterianas para interagir com o código genético. Essas proteínas “estranhas” podem acionar os sistemas de defesa imunológica dos pacientes, que podem atacá-los como qualquer outra infecção e levar a inflamações perigosas.
Os autores do estudo acrescentam que, além de representar um menor risco imunológico, o tamanho pequeno das ferramentas de dedo de zinco também pode fornecer técnicas de terapia genética mais flexíveis em comparação com o CRISPR, permitindo mais maneiras de fornecer as ferramentas às células certas nos pacientes.
“Ao acelerar o design do dedo de zinco juntamente com seu tamanho menor, nosso sistema abre caminho para o uso dessas proteínas para controlar vários genes ao mesmo tempo”, diz o autor sênior do estudo, Marcus Noyes, PhD. “No futuro, esta abordagem pode ajudar a corrigir doenças que têm múltiplas causas genéticas, como doenças cardíacas, obesidade e muitos casos de autismo”.
Para testar o código de design de IA do computador, Noyes e sua equipe usaram um dedo de zinco personalizado para interromper a sequência de codificação de um gene nas células humanas. Além disso, eles construíram vários dedos de zinco que reprogramaram com sucesso os fatores de transcrição para se ligarem perto de uma sequência genética alvo e aumentar ou diminuir sua expressão, demonstrando que sua tecnologia pode ser usada para mudanças epigenéticas.
Noyes, professor assistente do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular da NYU Langone, adverte que, embora promissores, os dedos de zinco podem ser difíceis de controlar. Como nem sempre são específicos para um único gene, algumas combinações podem afetar as sequências de DNA além de um alvo específico, levando a alterações não intencionais no código genético.
Como resultado, Noyes diz que a equipe planeja refinar seu programa de IA para que possa criar agrupamentos de dedos de zinco mais precisos que apenas solicitam a edição desejada. Noyes também é membro do Institute for System Genetics da NYU Langone.
Financiamento para o estudo foi fornecido por National Institutes of Health concede R01GM118851 e R01GM133936. Financiamento adicional foi fornecido pela concessão PJT-159750 do Projeto de Pesquisa em Saúde dos Institutos Canadenses, a Alocação de Recursos do Compute Canada, a Bolsa de Pós-Graduação Frederick Banting e Charles Best Canada e a Bolsa de Pós-Graduação em Ontário.
Noyes é cofundador da TBG Therapeutics, uma empresa que desenvolve métodos para projetar dedos de zinco e aplicá-los em tratamentos para doenças com componentes genéticos. A NYU Langone tem patentes pendentes (PCT/US21/30267, 63145929) para essas ferramentas e abordagens, das quais Noyes e NYU Langone podem se beneficiar financeiramente. Os termos e condições desses relacionamentos estão sendo administrados de acordo com as políticas da NYU Langone.
Além de Noyes, outros investigadores da NYU envolvidos no estudo foram Manjunatha Kogenaru, PhD; April Mueller, BS; David Giganti, PhD; Gregory Goldberg, PhD; Samantha Adams, PhD; Jeffrey Spencer, PhD; Courtney Gianco; Finnegan Clark, BS; e Timothee Lionnet, PhD. Outros investigadores do estudo incluíram Osama Abdin, BS; Nader Alerasool, PhD; Han Wen, MS; Rozita Razavi, PhD, MPH; Satra Nim, PhD; Hong Zheng, PhD; Mikko Taipale, PhD; e Philip Kim, PhD, da Universidade de Toronto. O principal autor do estudo, David Ichikawa, está no Pandemic Response Lab em Long Island City, NY
Com informações de Science Daily.
