Quando o Crypto-136 é ferido e capturado na Terra pelo exército dos EUA, cabe ao Crypto-137 resgatar 136. Como? Ao extrair cérebros humanos para o DNA Furon dos quais eles precisam sobreviver, é claro.
A primeira parada do Crypto-137 é Turnipseed Farm em algum lugar no sul dos Estados Unidos e, inicialmente, acredita-se que as vacas sejam a forma de vida dominante na Terra. Eventualmente, a polícia, o exército e a misteriosa organização Majestic aparecem. Naturalmente, os humanos se tornam seu novo alvo.
No nível inicial, você aprende a ler mentes com o Cortex Scan, lida com psicocinese, mata pessoas e animais com a arma Zap-O-Matic e extrai o DNA do cérebro. Você também pode pilotar o disco voador para destruir prédios, pessoas e automóveis.
Destroy All Humans é um remake do jogo de 2005 com o mesmo título. O jogo em si diz: “Humanos do planeta Terra, sejam avisados: enquanto a experiência foi aprimorada, o conteúdo e o registro histórico da invasão original dos Furons continuam sendo um clone quase idêntico!” O remake está previsto para ser lançado para PS4, Xbox One, Stadia e PC em 28 de julho de 2020.