Cientistas dão mais um passo para construir um analgésico melhor

Esta obra, publicada em Célulafornece uma estrutura estrutural abrangente que deve ajudar os desenvolvedores de medicamentos a projetar racionalmente medicamentos mais seguros para aliviar a dor intensa.

Este trabalho foi liderado pelo laboratório de Eric Xu, PhD, no CAS Key Lab of Receptor Research na China, em colaboração com o laboratório de Bryan L. Roth, MD, PhD, na Escola de Medicina da UNC, onde o aluno de pós-graduação Jeff DiBerto liderou os experimentos farmacológicos para entender os mecanismos de sinalização dos receptores.

Os medicamentos opioides aliviam a dor imitando uma função de alívio da dor que ocorre naturalmente em nossos sintomas nervosos. Eles são os melhores e mais fortes analgésicos que temos. Infelizmente, eles vêm com efeitos colaterais, alguns graves, como dormência, dependência e depressão respiratória, levando a mortes por overdose.

Os cientistas têm tentado por muitos anos superar o problema dos efeitos colaterais de várias maneiras, todas envolvendo um ou mais dos quatro receptores opióides sem sucesso. Uma maneira que os cientistas continuam a explorar é a criação de peptídeos ou drogas de moléculas pequenas inspiradas em peptídeos.

Peptídeos são cadeias curtas de aminoácidos; pense nelas como proteínas curtas. Certos peptídeos de ocorrência natural ou endógenos ligam-se a receptores opióides na superfície das células para criar um efeito analgésico, também conhecido como alívio da dor. Pense em um analgésico como um anestésico, exceto que os analgésicos não “desligam” os nervos para entorpecer o corpo ou alterar a consciência. Então, a ideia é criar uma droga peptídica que tenha um forte efeito analgésico, sem entorpecer os nervos ou alterar a consciência ou causar problemas digestivos, respiratórios ou de dependência.

“O problema no campo é que nos faltava a compreensão molecular da interação entre os peptídeos opióides e seus receptores”, disse Roth, co-autor sênior e Distinguished Professor of Pharmacology de Michael Hooker. “Precisamos desse entendimento para tentar projetar racionalmente peptídeos potentes e seguros ou drogas inspiradas em peptídeos”.

Usando microscopia eletrônica criogênica, ou cryoEM, e uma bateria de experimentos biomecânicos em células, os laboratórios Xu e Roth resolveram sistematicamente as estruturas detalhadas de peptídeos endógenos ligados a todos os quatro receptores opióides. Essas estruturas revelaram detalhes e percepções sobre como os peptídeos opióides específicos de ocorrência natural reconhecem e ativam seletivamente os receptores opióides. Os pesquisadores também usaram peptídeos exógenos, ou compostos semelhantes a drogas, em alguns de seus experimentos para aprender como eles ativam os receptores.

As estruturas cryoEM de receptores ligados a agonistas em complexo com seus efetores de proteína G (chamados de “estado ativo”) representam a aparência desses receptores quando estão sinalizando nas células, fornecendo uma visão detalhada das interações peptídeo-receptor. O laboratório Roth usou as estruturas resolvidas pelo laboratório Xu para orientar o projeto de receptores mutantes e, em seguida, testou esses receptores em ensaios bioquímicos em células para determinar como eles alteram a sinalização do receptor. A compreensão dessas interações pode então ser usada para projetar drogas que sejam seletivas para os subtipos de receptores opioides, bem como para produzir certos resultados de sinalização que podem ser mais benéficos do que os opioides convencionais.

“Essa colaboração revelou mecanismos conservados ou compartilhados de ativação e reconhecimento de todos os quatro receptores opioides, bem como diferenças no reconhecimento de peptídeos que podem ser exploradas para a criação de drogas seletivas para subtipos”, disse DiBerto, primeiro autor e candidato a PhD no Roth laboratório. “Fornecemos mais informações necessárias para continuar avançando no campo, para responder a perguntas científicas básicas que não conseguíamos responder antes.”

Pesquisas anteriores mostraram a estrutura dos receptores opióides em seus estados inativos ou ativos, com estruturas de estado ativo existentes apenas para o subtipo de receptor opióide mu, o principal alvo de drogas como fentanil e morfina. No Célula No artigo, os autores mostram receptores ligados a agonistas em complexo com seus efetores de proteína G, possibilitados pela tecnologia cryoEM que não existia quando os medicamentos usados ​​atualmente estavam sendo desenvolvidos.

Drogas como oxicontin, oxicodona e morfina causam vários efeitos dentro das células e em todo o sintoma nervoso, incluindo o alívio da dor. Mas eles também têm efeitos nos sistemas digestivo e respiratório e interagem com as células para levar ao vício. O fentanil, por sua vez, é outro poderoso analgésico, mas se liga aos receptores opioides de forma a causar efeitos colaterais graves, incluindo o desligamento do sistema respiratório.

O impulso por trás dessa pesquisa liderada por Xu e Roth é focar nas razões mecanicistas da potência do alívio da dor sem acionar os mecanismos celulares que levam a efeitos colaterais graves e overdose.

“Estamos tentando construir um tipo melhor de opioide”, diz Roth, “nunca chegaremos lá sem esse tipo de conhecimento molecular básico, no qual podemos ver por que a dor é aliviada e por que ocorrem os efeitos colaterais”.

Os co-primeiros autores do artigo sobre Cell são Yue Wang e Youwen Zhuang, do CAS Key Laboratory of Receptor Research e do State Key Laboratory of Drug Research no Shanghai Institute of Materia Medica na Academia Chinesa de Ciências. Outros autores são Edward Zhou e Karsten Melcher do Van Andel Research Institute em Grand Rapids, MI, Gavin Schmitz e Manish Jain na UNC School of Medicine, e Qingning Yuan, Weiyi Liu e Yi Jiant no CAS Key Laboratory.